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来那替尼

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商品详情

客户评价



?来那替尼名称


















中文名

来那替尼
英文名

neratinib
中文别名


(2E)-N-[4-[[3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺



英文别名
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?来那替尼生物活性
























































描述
Neratinib 是一种可口服的，不可逆的 tyrosine kinase 抑制剂，能够抑制 HER2 和 EGFR 的活性，IC50 值分别为 59 nM 和 92 nM。
相关类别




靶点

EGFR:92 nM (IC50)


HER2:59 nM (IC50)
体外研究

Neratinib对酪氨酸激酶KDR和Src具有抑制作用，IC50分别为0.8μM和1.4μM，与HER2相比，活性降低14倍和24倍。 Neratinib对其他丝氨酸 – 苏氨酸激酶没有活性，如Akt，细胞周期蛋白D1 / cdk4，细胞周期蛋白E / cdk2，细胞周期蛋白B1 / cdk1，IKK-2，MK-2，PDK1，c-Raf和Tpl-2，以及作为酪氨酸激酶c-Met。 Neratinib选择性抑制转染HER2（3T3 / neu）的3T3细胞以及另外两种HER-2过表达SK-Br-3和BT474细胞的增殖，IC50值为2-3 nM，显示> 230倍与未转染的3T3细胞以及EGFR-和HER2-阴性的MDA-MB-435和SW620相比具有效力。 Neratinib还抑制EGFR依赖性A431细胞的增殖，IC50为81 nM。 Neratinib降低BT474细胞中HER2受体的自身磷酸化，IC50为5 nM，A431细胞中EGFR依赖于EGFR的磷酸化，IC50为3 nM。 Neratinib阻断HER-2导致下游MAPK和Akt通路的抑制，IC50为2 nM，比曲妥珠单抗更有效。 Neratinib抑制BT474细胞中细胞周期蛋白D1的表达和Rb易感基因的磷酸化，IC50为9 nM，导致G1-S停滞，最终导致细胞增殖减少[1]。
体内研究

口服治疗的neratinib显着抑制3T3 / neu异种移植物的生长，分别在10,20,40和80mg / kg /天的剂量下抑制34％，53％，98％和98％。与在40mg / kg /天给药1小时内HER-2磷酸化抑制84％相一致，Neratinib在5,10的剂量下抑制BT-744异种移植物的生长70-82％，67％和93％ ，和40毫克/千克/天。 Neratinib对SK-OV-3异种移植物也有效，在5和60mg / kg /天时分别抑制31％和85％。与HER-2依赖性肿瘤相比，Neratinib对EGFR依赖性A431异种移植物的效力较低，分别在5和20mg / kg /天时具有32％和44％的抑制。 Neratinib对表达低水平HER-2和EGFR的MCF-7和MX-1异种移植物几乎没有活性，在80mg / kg /天时仅有28％的抑制，表明Neratinib对表达HER-2或EGFR的细胞具有选择性活性。 [1]。
溶解度

体外：

DMSO：6.4 mg / mL（11.49 mM;需要超声波）

体内：1.Neratinib在0.5 w / v（％）甲基纤维素中稀释[2]。

储备液

1 mM 1.7952 mL 8.9760 mL 17.9520 mL
5 mM 0.3590 mL 1.7952 mL 3.5904 mL
10 mM 0.1795 mL 0.8976 mL 1.7952 mL


激酶实验

将Neratinib制备成DMSO中的10mg / mL储液，并在25mM HEPES（pH7.5; 0.002ng / mL-20μg/ mL）中稀释。将纯化的HER2重组COOH-末端片段（氨基酸676-1255）或表皮生长因子受体（EGFR）（氨基酸645-1186）[在100mM HEPES（pH7.5）和50％甘油中稀释]以增加的浓度温育Neratinib在4mM HEPES（pH7.5），0.4mMMnCl2,20μM钒酸钠和0.2mM DTT中在室温下在96孔ELISA板中15分钟。通过加入40μMATP和20mM MgCl 2引发激酶反应，并使其在室温下进行1小时。洗涤平板，并使用铕标记的抗磷酸酪氨酸抗体（15ng /孔）检测磷酸化。在洗涤和增强步骤后，使用Victor2荧光读数器（激发波长340nm，发射波长615nm）检测信号。从抑制曲线计算抑制受体磷酸化50％的Neratinib浓度（IC 50）。
细胞实验

将细胞暴露于各种浓度的Neratinib 2或6天。使用磺酰罗丹明B（一种蛋白质结合染料）测定细胞增殖。简言之，将细胞用10％三氯乙酸固定并用水充分洗涤。然后将细胞用0.1％磺酰罗丹明B染色并在5％乙酸中洗涤。将蛋白质相关染料溶解于10mM Tris中，并在450nM下测量吸光度。从抑制曲线确定抑制细胞增殖50％的Neratinib浓度（IC 50）。
动物实验

将肿瘤细胞（维持在组织培养物中）或肿瘤片段皮下植入雌性无胸腺（裸）小鼠的侧腹。对于雌激素依赖性细胞系（BT474，MCF-7和SK-OV-3），在植入肿瘤前1周，给动物植入激素颗粒（0.72mg 17-β雌二醇，60天释放）。另外，将SK-OV-3细胞悬浮在Matrigel基底膜基质中用于植入。在将动物随机分配到不同治疗组（分期，第0天）后，在肿瘤达到90-200mg的大小后开始治疗。对于3T3 / neu异种移植物，在肿瘤植入后第二天（第0天）开始治疗。 HKI-272在0.5％甲基纤维素-0.4％聚山梨醇酯-80（吐温80）中配制，并通过管饲法每日口服施用。每7天测定肿瘤质量[（长度×宽度2）/ 2]。除3T3 / neu外，所有异种移植研究中的肿瘤生长表示为相对肿瘤生长：第0天平均肿瘤质量与平均肿瘤质量的比率。相对于载体处理的对照计算肿瘤生长的抑制。在数据的对数转换后使用单尾学生t检验（等方差）证明抑制的统计显着性。
存储

粉末 -20℃下 3年
4℃下 2年
在溶剂中 -80℃下 6个月
-20℃下 1个月


运输

室温;可能会有所不同
SMILES

ClC1=C(OCC2=NC=CC=C2)C=CC(NC3=C(C#N)C=NC4=CC(OCC)=C(NC(/C=C/CN(C)C)=O)C=C43)=C1
参考文献

[1]. Rabindran SK, et al. Antitumor activity of HKI-272, an orally active, irreversible inhibitor of the HER-2 tyrosine kinase. Cancer Res, 2004, 64(11), 3958-3965.

[2]. Yoshioka T, et al. Antitumor activity of pan-HER inhibitors in HER2-positive gastric cancer. Cancer Sci. 2018 Apr;109(4):1166-1176.
相关活性
小分子



奥希替尼



|

酪氨酸磷酸化抑制剂AG 490



|

金雀异黄酮



|

(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯



|

4-(3-氯苯胺)-6,7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐



|

达克替尼



|

图卡蒂尼(伊尔比尼替尼,ONT-380)



|

波齐奥替尼(HM781-36B)



|

N-[3-[[2-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]氧基]苯基]-2-丙烯酰胺



|

AZD 8931



|

AZD-3759



|

吡咯替尼



|

卡纽替尼二盐酸盐



|

(3R,4R)-4-氨基-1-[[4-[(3-甲氧基苯基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]甲基]哌啶-3-醇



|

培利替尼






?来那替尼物理化学性质











































密度 1.3±0.1 g/cm3
沸点 757.0±60.0 °C at 760 mmHg
熔点 184 °C
分子式 C30H29ClN6O3
分子量 557.043
闪点 411.6±32.9 °C
精确质量 556.198975
PSA 112.40000
LogP 5.46
外观性状 固体;White to Light yellow powder to crystal
蒸汽压 0.0±2.5 mmHg at 25°C
折射率 1.667
储存条件 <0°C;避免加热






?来那替尼安全信息
















海关编码 29334900





?来那替尼合成线路
















?来那替尼制备



以3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯胺和N-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-乙酰胺为原料，经亲核取代反应生成N-[4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]乙酰胺，在盐酸作用下脱保护，然后在碳酸钾的甲醇溶液中析出游离碱制得3-氰基-6-氨基-4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)苯胺基]-7-乙氧基喹啉，与由反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐经Vilsmeier反应制备的酰氯缩合，制得来那替尼。












?来那替尼英文别名



















































(2E)-N-[4-[[3-chloro-4-[(pyridin-2-yl)methoxy]phenyl]amino]-3-cyano-7-ethoxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide


HKI 272


(E)-N-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide


(E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide free base


S2150_Selleck


N-(4-(3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino)-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolyl)-4-(dimethylamino)-2-butenamide


(2E)-N-(4-{[3-Chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)phenyl]amino}-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl)-4-(dimethylamino)-2-butenamide


(E)-N-(4-(3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)phenylamino)-3-cyano-7-ethoxyquinolin-6-yl)-4-(dimethylamino)but-2-enamide


Neratinib(HKI-272)


(E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide


(2E)-N-(4-{[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)phenyl]amino}-3-cyano-7-ethoxyquinolin-6-yl)-4-(dimethylamino)but-2-enamide


[2H]-Neratinib


2-Butenamide, N-[4-[[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)phenyl]amino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl]-4-(dimethylamino)-, (2E)-


Neratinib








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