达马莫德

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中文名	1-[2-(4-甲基苯基)-5-叔丁基吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)萘-1-基]脲
英文名	1-[5-tert-butyl-2-(4-methylphenyl)pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-ylethoxy)naphthalen-1-yl]urea
中文别名	脲,N-[3-(1,1-二甲基乙基)-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N’-[4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1-萘基] \| 多马莫德 \| 达马莫德
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描述

Doramapimod 是一种高效的 p38α 抑制剂，IC50 为 4 nM，也抑制 B-Raf 和 Abl，IC50 分别为 83 nM 和 14.6 μM。

相关类别

信号通路 >>

MAPK/ERK信号通路 >>

p38 MAPK

信号通路 >>

MAPK/ERK信号通路 >>

拉夫

研究领域 >>

炎症/免疫

靶点

B-Raf:83.4 nM (IC50)

p38α:4 nM (IC50)

Abl:14600 nM (IC50)

体外研究

Doramapimod（BIRB 796）是一种高效的p38α抑制剂，一种丝氨酸/苏氨酸丝裂原活化蛋白激酶（MAPK），由于其在T细胞增殖和细胞因子产生中的作用，通常与炎症相关[1]。 Doramapimod（BIRB 796）是人p38 MAP激酶的皮摩尔抑制剂[2]。在用山梨糖醇刺激（渗透压休克）之前，将HEK293细胞与不同浓度的Doramapimod（BIRB 796）孵育30分钟或2小时，并通过测量其活性检查MAPKAP-K2的活化。 MAPKAP-K2活化在这些细胞中以时间依赖性方式被抑制，30分钟后表观IC50为30 nM或与Doramapimod预培养2小时后8 nM [3]。

体内研究

Doramapimod（BIRB 796）加紫杉醇组（1.14±0.48 g）的平均异种移植重量轻于对照，Doramapimod或紫杉醇组（1.84±0.61,1.80±0.62和1.65±0.29 g）（P <0.05）在Athymic裸体中小鼠（BALB / c-nu / nu）。 Doramapimod，紫杉醇和Doramapimod加紫杉醇的抑制率分别为1.93％，9.93％和38％。重要的是，与对照组，紫杉醇或单独的Doramapimod相比，Doramapimod和紫杉醇的组合可显着抑制肿瘤生长[4]。 Doramapimod（BIRB 796）治疗略微降低血压（第7周166±7 mm Hg; P <0.05），而SD大鼠血压正常（123±3 mm Hg）。尽管血压降低，未治疗和Doramapimod治疗的dTGR具有相似的心脏重量和心脏肥大指数（心脏 – 胫骨比），与非转基因SD大鼠相比显着更高（310±6对307±6对比206±分别为5 mg / cm; P <0.05）[5]。

溶解度

体外：

DMSO：≥100mg / mL（189.52 mM）

H ₂ O：<0.1 mg / mL（不溶）

* “≥”表示可溶，但饱和度未知。

体内：1。逐个添加每种溶剂：10％DMSO 90％玉米油溶解度：≥2.5mg / mL（4.74 mM）;澄清溶液2.逐个加入各溶剂：10％DMSO 40％PEG300 5％吐温-80 45％盐水溶解度：≥2.5mg/ mL（4.74mM）;澄清溶液3.逐个加入各溶剂：10％DMSO 90％（20％SBE-β-CD在盐水中）溶解度：2.5mg / mL（4.74mM）;暂停解决方案;需要超声波

储备液

1 mM	1.8952 mL	9.4758 mL	18.9516 mL
5 mM	0.3790 mL	1.8952 mL	3.7903 mL
10 mM	0.1895 mL	0.9476 mL	1.8952 mL

激酶实验

在含有20mM Bis-Tris丙烷，pH 7.0,2mM EDTA，0.01％（w / v）NaN 3和0.15％（w / v）正辛基葡糖苷的缓冲液中进行结合研究。在配备有停止流量控制器的Kintech荧光检测器系统上收集SK＆F 86002与p38 MAP激酶结合的动力学数据。数据同时适合描述动态结合的适当方程式，用于简单的一步结合机制。针对未结合配体的背景荧光校正BIRB 796的荧光类似物结合的数据。使用SLM Aminco Bowman Series 2 Model SQ-340荧光检测器将交换曲线测定作为两个半反应进行。在第一个半反应中，将p38 MAP激酶和SK＆F 86002预孵育3分钟。在第二个半反应中，将p38 MAP激酶与Doramapimod预孵育60分钟。对于第一次半反应，观察到荧光探针的净离解，并且观察到第二次半反应的净关联。来自两个半反应的原始数据同时适合描述简单竞争抑制的等式。通过用组成型活性重组MKK6（通过将两个活化残基Ser189和Thr193诱变为Glu残基制备）预处理p38。纯化活化的p38并用作标准激酶活性测定中的酶来源，监测放射性磷酸盐掺入重组人MAPKAP k2中。细胞试验遵循公开的程序。简言之，在存在或不存在化合物的情况下，用1μg/ mL LPS刺激人THP.1细胞，然后使用商业ELISA kitkinase测定释放的TNF [2]。

细胞实验

将人胚肾（HEK）293和HeLa细胞暴露于0.5M山梨糖醇30分钟或100ng / mL EGF 10分钟，然后在缓冲液A（50mM Tris-HCl，pH7.5,1mM EGTA，1mM）中裂解。 EDTA，1 mM原钒酸钠，10 mM氟化钠，50 mMβ-甘油磷酸钠，5 mM焦磷酸盐，0.27 M蔗糖，0.1 mM苯甲基磺酰氟，1％（v / v）Triton X-100）加0.1％（v / v）2-巯基乙醇和完全蛋白酶抑制剂混合物。将裂解物在4℃下以18,000×g离心5分钟，除去上清液，在液氮中快速冷冻，并在-20℃下储存直至使用。需要时，将细胞在没有或不含10μMSB203580或10μMPD184352或不同浓度的Doramapimod的情况下预培养1小时，持续时间如图[3]所示。

动物实验

使用小鼠[4]无胸腺裸鼠（BALB / c-nu / nu），6至8周龄，体重18至24g。在该研究中使用KBV200接种的裸鼠异种移植模型。简而言之，将收获的KBV200细胞（2×10 7个细胞/0.2mL /小鼠）皮下植入裸鼠的肩部。当肿瘤达到平均直径0.5 cm3时，将小鼠随机分成4组，并用以下方案治疗：1）盐水溶液（每3天×5）; 2）紫杉醇（18mg / kg ip，每3天×5）; 3）Doramapimod（10mg / kg po，每3天×5）; 4）紫杉醇（18mg / kg ip，每3天×5）加Doramapimod（10mg / kg po，每3天×5，在注射紫杉醇前1小时给药）。每3天记录动物的体重和两个垂直肿瘤直径（A和B），并根据下式估算肿瘤体积（V）：V =（π/ 6）[（A + B））/ 2] 3。根据肿瘤体积和植入时间绘制肿瘤生长和体重的曲线。当对照组中的平均肿瘤重量超过1g时，将小鼠麻醉并杀死。从小鼠切下肿瘤组织，测量它们的重量。生长抑制率（IR）根据下式计算：IR = [1-（实验组的平均肿瘤重量/对照组的平均肿瘤重量）]×100％。大鼠[5]使用雄性转基因dTGR（RCC Ltd）和年龄匹配的非转基因Sprague-Dawley（SD）大鼠（MDC）。执行2种不同的协议。在方案2中，分析未处理的dTGR（n = 15），dTGR + BIRB796（饮食中每天30mg / kg，持续3周; n = 11）和SD（每组n = 8）。通过尾套每周测量收缩压。从第5周到第7周在代谢笼中收集二十四小时的尿样。在第7周收集血清。通过临床常规测定测量血清肌酸酐和胱抑素C.通过酶联免疫吸附测定法测定尿大鼠白蛋白。方案2的目的是关注电生理学改变和死亡率。研究未治疗的dTGR（n = 10），dTGR + BIRB796（n = 10）和SD（n = 10）大鼠至第8周。在异氟烷麻醉下在第7周进行心脏磁场作图（CMFM）。进行超声心动图检查。

存储

粉末	-20℃下	3年
	4℃下	2年
在溶剂中	-80℃下	6个月
	-20℃下	1个月

运输

室温;可能会有所不同

SMILES

O=C(NC1=CC(C(C)(C)C)=NN1C2=CC=C(C)C=C2)NC3=C4C=CC=CC4=C(OCCN5CCOCC5)C=C3

参考文献

[1]. Dietrich J, et al. The design, synthesis, and evaluation of 8 hybrid DFG-out allosteric kinase inhibitors: a structural analysis of the binding interactions of Gleevec, Nexavar, and BIRB-796. Bioorg Med Chem. 2010 Aug 1;18(15):5738-48

[2]. Pargellis C, et al. Inhibition of p38 MAP kinase by utilizing a novel allosteric binding site. Nat Struct Biol, 2002, 9(4), 268-272.

[3]. Kuma Y, et al. BIRB796 inhibits all p38 MAPK isoforms in vitro and in vivo. J Biol Chem, 2005, 280(20), 19472-19479.

[4]. He D, et al. BIRB796, the inhibitor of p38 mitogen-activated protein kinase, enhances the efficacy of chemotherapeutic agents in ABCB1 overexpression cells. PLoS One. 2013;8(1):e54181.

[5]. Park JK, et al. p38 mitogen-activated protein kinase inhibition ameliorates angiotensin II-induced target organ damage. Hypertension. 2007 Mar;49(3):481-9.

密度	1.2±0.1 g/cm3
沸点	631.6±55.0 °C at 760 mmHg
分子式	C₃₁H₃₇N₅O₃
分子量	527.657
闪点	335.8±31.5 °C
精确质量	527.289612
PSA	80.65000
LogP	6.11
蒸汽压	0.0±1.9 mmHg at 25°C
折射率	1.620

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