阿法蒂尼(BIBW2992)

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商品详情

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中文名	阿法替尼
英文名	afatinib
中文别名	N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺 \| 双马来酸阿法替尼
英文别名	更多

描述

Afatinib (BIBW 2992) 是不可逆的 EGFR 家族抑制剂，抑制EGFRwt，EGFRL858R，EGFRL858R/T790M 和 HER2的 IC50 分别为0.5 nM，0.4 nM，10 nM 和 14 nM。

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EGFR

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蛋白酪氨酸激酶 >>

EGFR

研究领域 >>

癌症

靶点

EGFR:0.5 nM (IC50)

HER2:14 nM (IC50)

EGFRL858R:0.4 nM (IC50)

EGFRL858R/T790M:10 nM (IC50)

体外研究

在无细胞体外激酶测定中，Afatinib（BIBW2992）dimaleate显示出对抗EGFR和HER2的野生型和突变形式的有效活性，类似于吉非替尼对L858R EGFR的效力，但对抗吉非替尼抗性的活性约高100倍。 L858R-T790M EGFR双突变体，IC50为10 nM。此外，BIBW2992与拉帕替尼和卡那替尼相比具有抗HER2的体外效力，IC50为14nM。该评估中最敏感的激酶是lyn，IC50为736 nM [1]。 Afatinib是这些ErbB家族受体的不可逆抑制剂。食管鳞状细胞癌（ESCC）细胞系对Afatinib敏感，IC50浓度在较低的微摩尔范围内（孵育48小时：HKESC-1 = 78 nM，HKESC-2 = 115 nM，KYSE510 =3.182μM，SLMT-1 =4.625μM，EC-1 =1.489μM;孵育72小时：HKESC-1 = 2 nM，HKESC-2 = 2 nM，KYSE510 =1.090μM，SLMT-1 =1.161μM，EC-1 = 109 nM）最大生长抑制超过95％。 Afatinib可以剂量和时间依赖的方式强烈诱导HKESC-2和EC-1中的G0 / G1细胞周期停滞[2]。

体内研究

一旦治疗开始，阿法替尼（15mg / kg）强烈抑制HKESC-2肿瘤的生长。车辆的平均肿瘤大小和终点处理分别为348±24 mm3和108±36 mm3，两者之间存在显着差异。显然，在Afatinib给药结束后，肿瘤大小不会在短时间内反弹。在整个治疗过程中体重没有快速变化表明Afatinib的毒性很小，这种药物耐受性良好[2]。

溶解度

体外：

DMSO：≥100mg / mL（205.79 mM）

H ₂ O：<0.1 mg / mL（不溶）

* “≥”表示可溶，但饱和度未知。

体内：1。逐个添加每种溶剂：10％DMSO 90％玉米油溶解度：≥2.5mg / mL（5.14 mM）;澄清溶液2.逐个添加每种溶剂：10％DMSO 40％PEG300 5％吐温-80 45％盐水溶解度：≥2.5mg/ mL（5.14mM）;明确解决方案

储备液

1 mM	2.0579 mL	10.2893 mL	20.5787 mL
5 mM	0.4116 mL	2.0579 mL	4.1157 mL
10 mM	0.2058 mL	1.0289 mL	2.0579 mL

激酶实验

感染后72小时，用HEPEX（20mM HEPES pH 7.4,100mM NaCl，10mMβ-甘油磷酸盐，10mM对硝基苯基磷酸盐，30mM NaF，从Sf9生物质中提取EGFR激酶结构域-GST融合蛋白， 5 mM EDTA，5％甘油，1％Triton X-100,1 mM Na3VO4,0.1％SDS，0.5μg/ mL胃蛋白酶抑制剂A，抑肽酶20 KIU / mL，Leupeptin2μg/ mL，苯甲脒1 mM，2.5μg/ mL 3,4-二氯异香豆素，2.5μg/ mL反式环氧琥珀酰基-L-亮氨酰-L-酰氨基丁烷和0.002％PMSF）并用于测定IC 50值。每个100μL酶反应在50％Me2SO中含有10μLAfatinib（BIBW2992），20μL底物溶液（200 mM HEPES pH 7.4,50 mM Mg-acetate，2.5 mg / mL poly（EY），5μg/ mL bio -pEY）和20μL酶制剂。通过加入50μL在10mM MgCl 2中制备的100μMATP溶液开始酶促反应。测定在室温下进行30分钟，并通过加入50μL终止溶液（在20mM HEPES pH 7.4中的250mM EDTA）终止。将100μL转移至链霉抗生物素蛋白包被的微量滴定板，在室温下孵育60分钟后，用200μL洗涤溶液（50mM Tris，0.05％Tween20）洗涤板。向孔中加入100μL等份的HRPO标记的抗PY抗体（PY20H Anti-Ptyr：HRP）250ng / mL。孵育60分钟后，将板用200μL洗涤溶液洗涤三次。然后用100μLTMB过氧化物酶溶液（A：B = 1：1）显色样品。 10分钟后停止反应。将板转移至ELISA读数器并在OD 450nm下测量消光。所有数据点一式三份执行[1]。

细胞实验

将人ESCC细胞系EC-1，HKESC1和HKESC2，SLMT1和KYSE510在含有10％胎牛血清（FBS）的RPMI中培养。使用MTT通过比色测定评估细胞毒性。将肿瘤细胞在各孔培养基中的48孔板（每孔3000-8000个细胞）中培养。在细胞铺板后24小时加入完全培养基中的阿法替尼，并在37℃，5％CO 2下培养48和72小时。细胞生长抑制表示为用酶标仪在570nm处测量的对照培养物的吸光度百分比，并且通过GraphPad PRISM计算50％的最大生长抑制（IC 50）。在每个实验中，对于每种药物浓度（n = 3）进行一式三份孔，并且在三个独立实验中重复测定[2]。

动物实验

小鼠[2]使用体重约16-20克的六周龄雌性无胸腺裸鼠（nu / nu）。通过将HKESC-2（重悬于50μLHBSS缓冲液中的6×104细胞）皮下接种到裸鼠的两侧，建立ESCC异种移植物。当肿瘤大小达到4-6mm直径时，它们在治疗（15mg / kg）或载体对照组中随机化。用于治疗的阿法替尼通过在给药前溶解在0.5％甲基纤维素中来制备。通过口服强饲法将药物或媒介物以5天的时间表给予小鼠，加上2天，连续两周。通过用卡尺监测肿瘤大小的变化来评估药物功效。用公式肿瘤体积=（宽度2×长度）/ 2计算肿瘤体积。

存储

粉末	-20℃下	3年
	4℃下	2年
在溶剂中	-80℃下	6个月
	-20℃下	1个月

运输

室温;可能会有所不同

SMILES

O=C(NC1=C(C=C2C(C(NC3=CC(Cl)=C(C=C3)F)=NC=N2)=C1)O[C@H]4CCOC4)/C=C/CN(C)C.[(E)]

参考文献

[1]. Li D, et al. BIBW2992, an irreversible EGFR/HER2 inhibitor highly effective in preclinical lung cancer models. Oncogene. 2008 Aug 7;27(34):4702-11.

[2]. Wong CH, et al. Preclinical evaluation of afatinib (BIBW2992) in esophageal squamous cell carcinoma (ESCC). Am J Cancer Res. 2015 Nov 15;5(12):3588-99.

[3]. Wang XK, et al. Afatinib circumvents multidrug resistance via dually inhibiting ATP binding cassette subfamily G member 2 in vitro and in vivo. Oncotarget. 2014 Dec 15;5(23):11971-85.

[4]. Yoshioka T, et al. Antitumor activity of pan-HER inhibitors in HER2-positive gastric cancer. Cancer Sci. 2018 Apr;109(4):1166-1176.

相关活性
小分子

密度	1.4±0.1 g/cm3
沸点	676.9±55.0 °C at 760 mmHg
熔点	100 – 102 °C
分子式	C₂₄H₂₅ClFN₅O₃
分子量	485.938
闪点	363.2±31.5 °C
精确质量	485.162994
PSA	88.61000
LogP	3.59
外观性状	灰白色固体
蒸汽压	0.0±2.1 mmHg at 25°C
折射率	1.668
储存条件	0-10°C;避免加热

2-(二甲基氨基)乙醛亚硫酸盐

1413945-87-5

~92%

阿法蒂尼(BIBW2992)

850140-72-6

文献：BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH; BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH and CO. KG Patent: WO2007/85638 A1, 2007 ; Location in patent: Page/Page column 23 ; WO 2007/085638 A1

P-[2-[[4-[(3-氯-...

618061-76-0

二甲氨基乙醛缩二乙醇

3616-56-6

~98%

阿法蒂尼(BIBW2992)

850140-72-6

文献：RATIOPHARM GMBH; TEVA PHARMACEUTICALS USA, INC.; GIDWANI, Ramesh, Matioram; HIREMATH, Channaveerayya; YADAV, Manoj, Dalsingar; ALBRECHT, Wolfgang; FISCHER, Dirk Patent: WO2012/121764 A1, 2012 ; Location in patent: Page/Page column 49-50 ;

阿法蒂尼(BIBW2992)上游产品? 3
CAS号1413945-87-5 2-(二甲基氨基)乙醛亚硫酸盐 CAS号618061-76-0 P-[2-[[4-[(3-氯-... CAS号3616-56-6 二甲氨基乙醛缩二乙醇
阿法蒂尼(BIBW2992)下游产品? 0

阿法蒂尼(BIBW2992)上游产品? 3

CAS号1413945-87-5
2-(二甲基氨基)乙醛亚硫酸盐

CAS号618061-76-0
P-[2-[[4-[(3-氯-...

CAS号3616-56-6
二甲氨基乙醛缩二乙醇

阿法蒂尼(BIBW2992)下游产品? 0

2-Butenamide, N-[4-[(3-chloro-4-fluorophenyl)amino]-7-[[(3S)-tetrahydro-3-furanyl]oxy]-6-quinazolinyl]-4-(dimethylamino)-, (2E)-

(2E)-N-(4-[(3-chloro-4-fluorophenyl)amino]-7-{[(3S)-tetrahydrofuran-3-yl]oxy}quinazolin-6-yl)-4-(dimethylamino)but-2-enamide

Afatinib

Tovok

Tomtovok

(2E)-N-{4-[(3-Chloro-4-fluorophenyl)amino]-7-[(3S)-tetrahydro-3-furanyloxy]-6-quinazolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide

BIBW-2992

(S,E)-N-(4-((3-Chloro-4-fluorophenyl)amino)-7-((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)quinazolin-6-yl)-4-(dimethylamino)but-2-enamide

Gilotrif

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