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1-异丙基-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-吡啶基]-1H-吲唑-4-甲酰胺
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商品详情
客户评价
| 中文名 |
N-((2-羟基-6-甲基-4-丙基-3-吡啶基)甲基)-1-异丙基-6-(2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-吡啶基)-1H-吲唑-4-甲酰胺 |
|---|---|
| 英文名 |
N-((2-hydroxy-6-methyl-4-propylpyridin-3-yl)methyl)-1-isopropyl-6-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl)-1H-indazole-4-carboxamide |
| 中文别名 |
1-异丙基-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-吡啶基]-1H-吲唑-4-甲酰胺 |
| 英文别名 |
更多 |
| 描述 |
GSK343 是一种高效,选择性的 EZH2 抑制剂，IC50 为 4 nM。 |
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|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 相关类别 |
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| 靶点 |
IC50: 4 nM (EZH2), 240 nM (EZH1)[1]
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| 体外研究 |
GSK343在吡啶酮的4-位含有正丙基，其EZH2Kiapp = 1.2±0.2nM。在这项为期6天的增殖试验中，在本研究中评估的细胞系中，前列腺癌细胞系LNCaP对EZH2抑制最敏感，GSK343的生长IC50值为2.9μM[1]。发现GSK343在HeLa细胞中具有13μM的半数抑制浓度值，在SiHa细胞中具有15μM[2]。 |
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| 体内研究 |
与对照相比，GSK343（5mg / kg）处理的小鼠显示出显着抑制的肿瘤生长。 GSK343处理组的平均肿瘤体积和重量显着降低。早在植入后20天，相对于对照组，在GSK343处理的群组中观察到肿瘤生长显着减少;这种差异在研究的其余部分持续存在。此外，与对照组相比，异种移植模型中GSK343处理的动物显示E-钙粘蛋白的信使RNA水平显着增加，但波形蛋白信使RNA水平显着降低[2]。 |
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| 溶解度 |
体外：
DMSO：≥31mg / mL（57.23 mM） * “≥”表示可溶，但饱和度未知。
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| 储备液 |
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| 激酶实验 |
使用5个成员PRC2复合物（Flag-EZH2，EED，SUZ12，AEBP2，RbAp48）评估针对EZH2的活性。测定方案可总结如下：从100％DMSO中的固体制备10mM GSK343原液。以384孔格式（1：3稀释，第6和18列为等体积DMSO对照）制备11点连续稀释母板，并使用声学分配技术分配至测定准备板，以产生100nL GSK343和DMSO对照标记。 。测定添加物由等体积添加的10nM EZH2组成，并且使用多滴组合分配将底物溶液（5μg/ mL HeLa核小体和0.25μM[3H] -SAM）分配到测定板中。将反应板温育1小时，并用等体积添加的含有0.1mM未标记SAM的0.5mg / mL PS-PEI成像珠（RPNQ0098）淬灭。将板密封，暗适应30分钟，并使用Viewlux成像仪获得5分钟终点发光图像。使用ActivityBaseXE分析诸如Z’和背景信号以及剂量响应曲线的平板统计。使用与EZH2相同的384孔SPA测定法评估EZH1的体外生物化学活性作为5成员PRC2复合物的一部分。缓冲组分，试剂分配，GSK343平板制备，淬灭条件和数据分析对于EZH1和EZH2是相同的，最终测定浓度为20nMEZH1,5μg/ mL HeLa核小体和0.25μM[3H] -SAM。进一步的数据分析，pIC50枢轴和可视化由TIBCO Spotfire [1]启用。 |
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| 细胞实验 |
为了解释癌细胞系中不同的倍增率，通过检查它们在384孔板中在6天内以大范围的接种密度进行生长，对所有细胞系凭经验确定最佳细胞接种。然后将细胞以最佳接种密度接种并使其粘附过夜。用20点2倍稀释系列的GSK343或0.147％DMSO（载体对照）一式两份处理细胞，并在37℃，5％CO 2中温育6天。然后用每孔25μLCellTiter-Glo裂解细胞，用TECAN Safire2酶标仪定量化学发光。另外，在添加GSK343时（T0）收获未处理的细胞板以定量细胞的起始数。处理6天后的CTG值表示为T0值的百分比，并相对于GSK343浓度作图。数据与4参数方程拟合以产生浓度响应曲线，并确定抑制50％生长所需的GSK343浓度（gIC50）[1]。 |
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| 动物实验 |
小鼠[2]使用6周龄雌性裸BALB / c小鼠。为了研究EZH2抑制剂GSK343的作用，在肿瘤体积达到100mm 3后，每隔一天腹膜内注射5mg / kg的100μL磷酸盐缓冲盐水至BALB / c裸鼠（n = 6）。在该分析中，阴性对照组（n = 6）接受盐水。 40天后，杀死小鼠，手术切除皮下肿瘤，称重，拍照，切片，并在10％福尔马林中固定。通过实时逆转录聚合酶链反应测量肿瘤中E-钙粘蛋白，N-钙粘蛋白和波形蛋白的表达水平。 |
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| 存储 |
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| 运输 |
室温;可能会有所不同 |
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| SMILES |
O=C(C1=CC(C2=CC(N3CCN(C)CC3)=NC=C2)=CC4=C1C=NN4C(C)C)NCC5=C(CCC)C=C(C)NC5=O |
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| 参考文献 |
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| 相关活性 小分子 |
(S)-(+)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酸叔丁酯 | GSK126 | 他泽司他 | 比拉瑞塞 | A-485 | 姜黄素 | ARV-771 | ARV-825 | (4S)-6-(4-氯苯基)-N-乙基-8-甲氧基-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-A][1,4]苯并二氮杂卓-4-乙酰胺 | 4-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5,6,7,8-四氢-5-甲基-6-氧代-2-喋啶基]氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺 | UNC0642 | 4-[4-[[5-(4,5-二甲基-2-硝基苯基)-2-呋喃基]亚甲基]-4,5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基]-苯甲酸 | 匹诺司他 | 3-去氮腺嘌呤A | 7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-8-甲氧基-1-((R)-1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮 |
| 密度 | 1.3±0.1 g/cm3 |
|---|---|
| 沸点 | 797.4±60.0 °C at 760 mmHg |
| 分子式 | C31H39N7O2 |
| 分子量 | 541.687 |
| 闪点 | 436.0±32.9 °C |
| 精确质量 | 541.316528 |
| PSA | 99.41000 |
| LogP | 3.22 |
| 外观性状 | , white to beige to brown |
| 蒸汽压 | 0.0±2.8 mmHg at 25°C |
| 折射率 | 1.654 |
| 储存条件 | 2-8°C |
| 水溶解性 | DMSO: soluble15mg/mL, clear |
|
|
| 符号 |
GHS07 |
|---|---|
| 信号词 |
Warning |
| 危害声明 |
H302 |
| 警示性声明 |
P301 + P312 + P330 |
| 危害码 (欧洲) |
Xn |
| 风险声明 (欧洲) |
22 |
| 危险品运输编码 | NONH for all modes of transport |
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TET1 is controlled by pluripotency-associated factors in ESCs and downmodulated by PRC2 in differentiated cells and tissues. Nucleic Acids Res. 43 , 6814-26, (2015)
Ten-eleven translocation (Tet) genes encode for a family of hydroxymethylase enzymes involved in regulating DNA methylation dynamics. Tet1 is highly expressed in mouse embryonic stem cells (ESCs) wher…
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DNA methylation in small cell lung cancer defines distinct disease subtypes and correlates with high expression of EZH2. Oncogene 34 , 5869-78, (2015)
Small cell lung cancer (SCLC) is an aggressive malignancy characterized by early metastasis, rapid development of resistance to chemotherapy and genetic instability. This study profiles DNA methylatio…
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H3K27 Demethylation at the Proviral Promoter Sensitizes Latent HIV to the Effects of Vorinostat in Ex Vivo Cultures of Resting CD4+ T Cells. J. Virol. 89(16) , 8392-405, (2015)
Histone methyltransferase inhibitors (HMTis) and histone deacetylase inhibitors (HDACis) are reported to synergistically induce the expression of latent human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1), bu…
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1H-Indazole-4-carboxamide, N-[(1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-4-propyl-3-pyridinyl)methyl]-1-(1-methylethyl)-6-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-pyridinyl]- |
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3-methyl-1-(methylethyl)pyrazole-4-carboxylic acid |
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1-Isopropyl-N-[(6-methyl-2-oxo-4-propyl-1,2-dihydro-3-pyridinyl)methyl]-6-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-pyridinyl]-1H-indazole-4-carboxamide |
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1-Isopropyl-N-[(6-methyl-2-oxo-4-propyl-1,2-dihydro-3-pyridinyl)m ethyl]-6-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-pyridinyl]-1H-indazole-4-c arboxamide |
|
1-(1-methylethyl)-N-[(6-methyl-2-oxo-4-propyl-1,2-dihydro-3-pyridinyl)methyl]-6-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-pyridinyl]-1H-indazole-4-carboxamide |
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GSK343 |
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GSK-343 |
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