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2-甲基-5-硝基苯磺酸 [(6-溴咪唑并[1,2-A]吡啶-3-基)亚甲基]甲基肼盐酸盐
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商品详情
客户评价
| 中文名 |
2-甲基-5-硝基苯磺酸 [(6-溴咪唑并[1,2-A]吡啶-3-基)亚甲基]甲基肼盐酸盐 |
|---|---|
| 英文名 |
N-[(E)-(6-bromoimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methylideneamino]-N,2-dimethyl-5-nitrobenzenesulfonamide,hydrochloride |
| 英文别名 |
更多 |
| 描述 |
PIK-75 是一种 DNA-PK 和 PI3K 抑制剂，抑制 DNA-PK，p110α 和 p110γ，IC50 分别为 2, 5.8 和 76 nM。PIK-75 抑制 p110α 效果比抑制 p110β (IC50=1.3 μM) 高 200 多倍。 |
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|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 相关类别 |
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| 靶点 |
DNA-PK:2 nM (IC50)
p110α:5.8 nM (IC50)
p110γ:76 nM (IC50)
p110δ:510 nM (IC50)
p110β:1.3 μM (IC50)
hsVPS34:2.6 μM (IC50)
PI3KC2β:1 μM (IC50)
PI3KC2α:10 μM (IC50)
mTORC1:1 μM (IC50)
mTORC2:10 μM (IC50)
ATM:2.3 μM (IC50)
ATR:21 μM (IC50)
PI4KIIIβ:50 μM (IC50)
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| 体外研究 |
PIK-75还抑制p110δ，PI3KC2β，mTORC1，ATM，hsVPS34，PI3KC2α，mTORC2，ATR和PI4KIIIβ，IC50为510 nM，~1μM，~1μM，2.3μM，2.6μM，~10μM，~10μM，分别为21μM，~50μM。 PIK-75单独阻断L6肌管和3T3-L1脂肪细胞中的Thr308磷酸化，IC50值分别为1.2和1.3μM[1]。 PIK-75是一种竞争性p110α抑制剂，相对于底物磷脂酰肌醇（PI），与大多数其他PI3K抑制剂相反，后者在ATP位点或其附近结合。使用序列分析和抑制剂复合物与p110γ和p110δ同种型的现有晶体结构，鉴定了非保守氨基酸的新区域（区域2），其被假定参与PIK-75p110α选择性。使用鉴定的非保守氨基酸至丙氨酸的体外突变对区域2进行分析，表明Ser773是参与PIK-75结合的关键氨基酸，与野生型相比，IC50增加8倍。进行进一步的动力学实验以确定PIK-75对ATP和PI与p11αS773D突变体结合的动力学的影响。使用浓度为0,50,100和200nM PIK-75的一系列PI浓度估计活性。 PI的Km为11.2μM，而野生型酶的Km为7.0μM。 PIK-75的Ki估计为146 nM，比野生型酶（2.3 nM）的估计值增加64倍[2]。用递增浓度的PIK-75处理MIA PaCa-2和AsPC-1细胞48小时，并通过MTT测定法测定细胞活力。 PIK-75通过凋亡细胞死亡抑制胰腺癌细胞的增殖。亚微米浓度的PIK-75足以在48小时处理后抑制胰腺癌，MIA PaCa-2和AsPC-1细胞的增殖。 PIK-75还可以减少胰腺癌MIA PaCa-2和AsPC-1细胞的集落形成[3] |
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| 体内研究 |
PIK-75增强吉西他滨在体内的抗肿瘤作用。通过体内小鼠异种移植模型进一步证明了PIK-75 /吉西他滨组合的作用。携带MIA PaCa-2肿瘤的小鼠与吉西他滨（20mg / kg），PIK-75（2mg / kg）或两种药物的组合一起施用。由于PIK-75是一种可逆抑制剂，PIK-75每周给药5次，以确保维持足够的抑制作用。吉西他滨每周给药两次。吉西他滨或PIK-75可使肿瘤生长降至相似程度[3] |
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| 溶解度 |
体外：
DMSO：≥30mg / mL（61.38 mM） * “≥”表示可溶，但饱和度未知。
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| 储备液 |
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| 激酶实验 |
在50μL的20mM HEPES，pH 7.5和含有180μM磷脂酰肌醇的5mM MgCl 2中测定PI3K酶活性，通过加入100μMATP（含有2.5μCi的[γ-32P] ATP）开始反应。在室温下孵育30分钟后，通过加入50μL1MHCl终止酶反应。然后用100μL氯仿/甲醇[1：1（v / v）]和250μL2MKCl提取磷脂，然后进行液体闪烁计数。将抑制剂（例如，PIK75））在20％（v / v）DMSO中稀释以产生浓度与酶活性曲线的抑制，然后使用Prism版本5.00对Windows进行分析以计算IC50 [2]。 |
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| 细胞实验 |
将MIA PaCa-2细胞维持在含有10％热灭活的胎牛血清（HI-FBS），2.5％马血清（HS）和100U / mL青霉素/链霉素的Dulbecco改良的Eagle培养基（DMEM）中。 AsPC-1细胞在补充有20％HI-FBS，100U / mL青霉素/链霉素和1mM丙酮酸钠的RPMI-1640培养基中培养。每孔总共2,000个人胰腺癌细胞（MIA PaCa-2或AsPC-1）接种于96孔平底板中，然后用吉西他滨，单独PIK-75（0.1μM，0.3μM和1μM）处理）或两种具有指定浓度的药物的组合。在指定的时间，向每个孔中加入20μL的1mg / mL MTT的PBS溶液，并进一步温育~4小时。离心并除去培养基后，向每个孔中加入150μLDMSO以溶解甲crystals晶体。使用ELx808吸光度酶标仪在562nm处测量吸光度。未处理细胞的吸光度指定为100％，相对活细胞表示为该值的百分比[3] |
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| 动物实验 |
将与Matrigel混合的小鼠[3] MIA PaCa-2细胞（~1.7×10 6个细胞/小鼠）皮下注射到6周龄的雄性无胸腺裸（Foxn1nu）小鼠的胁腹中。将吉西他滨（50mg / mL）溶解在PBS中，并将PIK-75（20mg / mL）溶解在DMSO中。注射溶液在无菌水中制成10％的Cremophor EL和3％的聚（乙二醇）400。在给予化合物之前，将吉西他滨在PBS中进一步稀释，并将DMSO或PIK-75在注射溶液中进一步稀释，并通过0.2μm过滤单元灭菌。将这些稀释剂以1：1的比例混合并施用到小鼠的腹膜腔中。吉西他滨（20 mg / kg）或吉西他滨（20 mg / kg）/ PIK-75（2 mg / kg）组合每周给药两次，载体对照和PIK-75（2 mg / kg）每周给药5次。每周测量体重和肿瘤大小3次。计算肿瘤体积。 |
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| 存储 |
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| 运输 |
室温;可能会有所不同 |
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| SMILES |
BrC(C=C1)=CN2C1=NC=C2/C=N/N(S(=O)(C3=C(C=CC([N+]([O-])=O)=C3)C)=O)C.[H]Cl |
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| 参考文献 |
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| 相关活性 小分子 |
6-氨基-3-甲基嘌呤 | 2-吗啉代-8-苯基色酮 | 渥曼青霉素 | (2S)-N1-[4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-4-吡啶]-2-噻唑]-1,2-吡咯烷二羧酰胺 | 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺 | IPI549 | 2-氨基-N-[2,3-二氢-7-甲氧基-8-[3-(4-吗啉基)丙氧基]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-5-嘧啶甲酰胺 | 艾代拉利司 | Dactolisib | 槲皮素 | SAR405 | 2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]-4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-D]嘧啶 | 740 YP | KU-57788 | LY3023414 |
| 密度 | 1.7±0.1 g/cm3 |
|---|---|
| 分子式 | C16H15BrClN5O4S |
| 分子量 | 488.74 |
| PSA | 121.24000 |
| LogP | 3.84 |
| 折射率 | 1.701 |
|
Benzenesulfonic acid, 2-methyl-5-nitro-, 2-[(1Z)-(6-bromoimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methylene]-1-methylhydrazide |
|
PIK75,PIK-75 Hydrochloride |
|
N’-[(Z)-(6-Bromoimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methylene]-N,2-dimethyl-5-nitrobenzenesulfonohydrazide |
|
PIK-75 Hydrochloride |
|
PIK 75 |
|
N’-[(E)-(6-Bromoimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methylene]-N,2-dimethyl-5-nitrobenzenesulfonohydrazide hydrochloride (1:1) |
|
S1205_Selleck |
|
EC-000.2124 |
|
Benzenesulfonic acid, 2-methyl-5-nitro-, 2-[(1E)-(6-bromoimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methylene]-1-methylhydrazide, hydrochloride (1:1) |
|
cc-499 |
|
PIK-75 |
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