4-[6-[4-[(甲氧羰基)氨基]苯基]-4-(4-吗啉基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶羧酸甲酯

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中文名	4-[6-[4-[(甲氧羰基)氨基]苯基]-4-(4-吗啉基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶羧酸甲酯
英文名	methyl 4-[6-[4-(methoxycarbonylamino)phenyl]-4-morpholin-4-ylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carboxylate
英文别名	更多

描述

WYE-354 是一种 ATP 竞争性的 mTOR 抑制剂，IC50 为 5 nM。WYE-354 也抑制 PI3Kα 和 PI3Kγ，IC50 分别为 1.89 μM 和 7.37 μM。WYE-354 抑制 mTORC1 和 mTORC2。

相关类别

信号通路 >>

自噬 >>

自噬

研究领域 >>

癌症

靶点

mTOR:5 nM (IC50)

mTORC1

mTORC2

PI3K alpha:1.89 μM (IC50)

PI3K gamma:7.37 μM (IC50)

Autophagy

体外研究

在测量His6-S6K1 T389磷酸化的DELFIA中，WYE-354抑制重组mTOR酶，IC50为5 nM [1]。通过MTS测定分析细胞活力。用递增浓度的WYE-354（0.1,1,5和10μM）处理G-415和TGBC-2TKB细胞系24,48和72小时。在两种研究的细胞系中，WYE-354在暴露24小时后从1μM浓度开始显着降低细胞活力（P <0.001）。除了治疗72小时后的TGBC-2TKB细胞系外，在100nM的剂量下未观察到细胞活力的降低[2]。

体内研究

在异种移植GBC肿瘤模型中评估雷帕霉素和WYE-354对肿瘤生长的影响。分别将2×106或5×106个G-415或TGBC2TKB细胞皮下移植到NOD-SCID小鼠中。当肿瘤达到100mm 3的平均体积时，用雷帕霉素或WYE354处理小鼠。雷帕霉素以10mg / kg的浓度腹膜内施用，每天施用，每周5天，持续3周，而WYE-354以50mg / kg的每日ip剂量施用，持续5天。在开始治疗后30天处死小鼠并进行尸检，包括移除整个肿瘤区域。用WYE-354处理的小鼠的平均肿瘤大小分别减少68.6％和52.4％（P <0.01; P <0.01），肿瘤重量分别减少82.9％和45.5％（P <0.01; ns）[2] ]。

溶解度

体外：

DMSO：≥26mg / mL（52.47 mM）

* “≥”表示可溶，但饱和度未知。

储备液

1 mM	2.0180 mL	10.0902 mL	20.1804 mL
5 mM	0.4036 mL	2.0180 mL	4.0361 mL
10 mM	0.2018 mL	1.0090 mL	2.0180 mL

激酶实验

常规抑制剂测定在96孔板中在室温下在25μL中进行2小时，所述25μL含有6nM Flag-TOR（3.5）（估计5-10％纯度），1μMHis6-6SK和100μMATP。使用Euphospho-p70S6K T389抗体，通过DELFIA进行测定和检测。一些测定使用商业购买的一批mTOR。对于抑制剂与ATP基质竞争，mTOR激酶反应用不同浓度的ATP（0,25,50-100,200,400和800μM）与不同浓度的抑制剂组合进行。该测定包含12nM Flag-TOR（3.5），1μMHis-S6K并孵育30分钟。 DELFIA对检测结果进行了类似的检测，并进行了处理以生成双倒数图[1]。

细胞实验

将G-415和TGBC-2TKB细胞系以每孔2×103个细胞的密度接种到96孔板上。过夜连接后，用WYE-354处理细胞。使用CellTiter 96 Aqueous One Solution Cell Proliferation assay以一定间隔测定活细胞数。向每个孔中加入20μLCellTiter96溶液，将板孵育2小时，然后使用多孔板读数器在490nm波长下读取每个孔的吸光度。所有测定均以一式五份进行，每次测定重复三次[2]。

动物实验

小鼠[2]将8至12周龄的NOD-SCID小鼠分别在一侧腹部皮下注射2×106或5×106细胞的G-415或TGBC2TKB，并重悬于200μL含有PBS的小鼠中。 30％的Matrigel。当平均肿瘤达到100mm 3时，将小鼠随机分成四组，并用雷帕霉素或WYE-354及其各自的载体处理。雷帕霉素以每天10mg / kg的腹膜内（ip）剂量施用，每周5天，持续3周，而WYE-354以50mg / kg的每日ip剂量施用，持续5天。肿瘤体积估计每周两次。

存储

粉末	-20℃下	3年
	4℃下	2年
在溶剂中	-80℃下	6个月
	-20℃下	1个月

运输

室温;可能会有所不同

SMILES

COC(NC1=CC=C(C=C1)C2=NC3=C(C(N4CCOCC4)=N2)C=NN3C5CCN(CC5)C(OC)=O)=O

参考文献

[1]. Yu K et al. Biochemical, cellular, and in vivo activity of novel ATP-competitive and selective inhibitors of the mammalian target of rapamycin. Cancer Res. 2009 Aug 1;69(15):6232-40.

[2]. Weber H, et al. Rapamycin and WYE-354 suppress human gallbladder cancer xenografts in mice. Oncotarget. 2015 Oct 13;6(31):31877-88.

相关活性
小分子

密度	1.5±0.1 g/cm3
沸点	594.2±50.0 °C at 760 mmHg
分子式	C₂₄H₂₉N₇O₅
分子量	495.531
闪点	313.2±30.1 °C
精确质量	495.223022
PSA	123.94000
LogP	0.93
蒸汽压	0.0±1.7 mmHg at 25°C
折射率	1.692