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4-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5,6,7,8-四氢-5-甲基-6-氧代-2-喋啶基]氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺

4-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5,6,7,8-四氢-5-甲基-6-氧代-2-喋啶基]氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺

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商品详情

客户评价



?名称


















中文名

4-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5,6,7,8-四氢-5-甲基-6-氧代-2-喋啶基]氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
英文名

4-[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5-methyl-6-oxo-7H-pteridin-2-yl]amino]-3-methoxy-N-(1-methylpiperidin-4-yl)benzamide
中文别名


伐瑞拉迪




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4-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5,6,7,8-四氢-5-甲基-6-氧代-2-戊啶基]氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-苯甲酰胺



英文别名
更多





?生物活性
























































描述
BI 2536是 PLK1 和 BRD4 的双抑制剂,IC50 分别为0.83 和 25 nM。
相关类别




靶点

PLK1:0.83 nM (IC50)


Plk2/Snk:3.5 nM (IC50)


Plk3/Fnk:9 nM (IC50)


BRD4:25 nM (IC50)


体外研究

超过10倍浓度范围从10nM开始,BI 2536使HeLa细胞以4N DNA含量积累,表明G2期或有丝分裂中的细胞周期阻滞。除HeLa细胞外,BI 2536还有效抑制一组32种人类癌细胞系的增殖,代表不同的器官来源(包括乳腺癌,结肠癌,肺癌,胰腺癌和前列腺癌,黑色素瘤和造血系统癌)肿瘤抑制因子或癌基因突变的模式(包括RB1,TP53,PTEN和KRAS状态)。该细胞组中的半数最大有效浓度(EC 50)值范围为2-25nM,而100nM BI 2536的浓度通常足以诱导完全有丝分裂停滞。指数生长的hTERT-RPE1,人脐静脉内皮细胞(HUVECs)和正常大鼠肾(NRK)细胞的增殖在12-31 nM的EC50值下被阻断,表明循环未转化细胞对BI 2536的敏感性相当[3] 。
体内研究

BI 2536(40-50mg / kg,iv)阻断免疫缺陷的nu / nu小鼠中人癌异种移植物的生长。连续循环40-50 mg / kg BI 2536每周静脉注射一次或两次,发现在多种异种移植模型中非常有效,例如HCT 116结肠癌,完全肿瘤抑制,每周两次(治疗后相对于对照(T / C)值0.3%)和T / C值16%,每周一次治疗;根据临床症状和没有重大体重变化判断,两种方案都具有良好的耐受性[3]。
溶解度

体外:

DMSO:≥55.5mg / mL(106.39 mM)

* “≥”表示可溶,但饱和度未知。

体内:1.BI 2536在载体(20%聚乙二醇-400,80%生理盐水)中制备[4]。

储备液

1 mM 1.9170 mL 9.5850 mL 19.1699 mL
5 mM 0.3834 mL 1.9170 mL 3.8340 mL
10 mM 0.1917 mL 0.9585 mL 1.9170 mL


激酶实验

Plk1,Plk2和Plk3的酶活性测定在连续稀释的抑制剂(BI 2536)存在下进行,其中20ng重组激酶和10mg来自牛乳的酪蛋白作为底物。激酶反应最终体积为60 mL,在30°C下进行45分钟(15 mM MgCl2,25 mM MOPS [pH 7.0],1 mM DTT,1%DMSO,7.5 mM ATP,0.3mCiγ-P33-ATP )。通过加入125mL冰冷的5%TCA终止反应。在将沉淀物转移至多筛混合酯纤维素滤板后,用1%TCA洗涤板并用放射性法定量。剂量 – 反应曲线用于计算IC50值[3]。
细胞实验

通过在各种浓度的BI 2536(10nM-1μM)存在下孵育72小时来进行细胞增殖测定,并通过在荧光分光光度计中测量Alamar Blue染料转化来评估细胞生长。从剂量 – 反应曲线拟合外推细胞生长被抑制50%(EC50)的有效浓度[3]。
动物实验

小鼠[3]雌性BomTac:NMRI-Foxn1nu小鼠皮下注射HCT 116结肠癌,NCI-H460或A549肺癌细胞,分别皮下注射2×106,1×106和1×107细胞进入每只小鼠的侧腹。当肿瘤达到约50mm 3的体积时,将动物配对进入治疗组和对照组,每组10只小鼠。在回归实验中,直到平均肿瘤体积达到500mm 3才开始治疗。将BI 2536以指定的剂量和时间表静脉内注射到尾静脉中。给药体积为每公斤体重10毫升。用卡尺每周测定肿瘤体积三次。通过以下公式将结果转换为肿瘤体积(mm 3):长度×宽度2×π/ 6。确定小鼠的体重作为同一天耐受性的指标。对于统计学分析,在单侧(递减)精确Wilcoxon检验中将治疗组与媒介物对照组进行比较。
存储

4°C,避光


运输

室温;可能会有所不同
SMILES

O=C1[C@H](N(C2=C(N1C)C=NC(NC3=CC=C(C(NC4CCN(C)CC4)=O)C=C3OC)=N2)C5CCCC5)CC
参考文献

[1]. Lénárt P, et al. The Small-Molecule Inhibitor BI 2536 Reveals Novel Insights into Mitotic Roles of Polo-like Kinase 1. Curr Biol. 2007 Feb 20;17(4):304-15.

[2]. Chen L, et al. BRD4 Structure-Activity Relationships of Dual PLK1 Kinase/BRD4 Bromodomain Inhibitor BI-2536. ACS Med Chem Lett. 2015 May 18;6(7):764-9.

[3]. Steegmaier M, et al. BI 2536, a Potent and Selective Inhibitor of Polo-like Kinase 1, Inhibits Tumor Growth In Vivo. Current Biology (2007), 17(4), 316-322.

[4]. Jeong SB, et al. Essential role of Polo-like kinase 1 (Plk1) oncogene in tumor growth and metastasis of tamoxifen-resistant breast cancer. Mol Cancer Ther. 2018 Apr;17(4):825-837.


相关活性
小分子




(S)-(+)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酸叔丁酯



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GSK126



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他泽司他



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比拉瑞塞



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A-485



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姜黄素



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ARV-771



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ARV-825



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(4S)-6-(4-氯苯基)-N-乙基-8-甲氧基-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-A][1,4]苯并二氮杂卓-4-乙酰胺



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伏拉塞替



|

Centrinone



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1-异丙基-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-吡啶基]-1H-吲唑-4-甲酰胺



|

4-[4-[[5-(4,5-二甲基-2-硝基苯基)-2-呋喃基]亚甲基]-4,5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基]-苯甲酸



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3-去氮腺嘌呤A



|

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-8-甲氧基-1-((R)-1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮






?物理化学性质




























密度 1.3±0.1 g/cm3
分子式 C28H39N7O3
分子量 521.654
精确质量 521.311462
PSA 102.93000
LogP 1.81
折射率 1.634























?英文别名




























BI2536


BI-2536


4-[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide,type I anhydrate


BI 2536


4-{[(7R)-8-Cyclopentyl-7-ethyl-5-methyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-2-pteridinyl]amino}-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)benzamide


(R)-4-((8-cyclopentyl-7-ethyl-5-methyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydropteridin-2-yl)amino)-3-methoxy-N-(1-methylpiperidin-4-yl)benzamide


4-[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide,type III anhydrate

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