[5-[7-甲磺酰基-2-(吗啉-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基]嘧啶-2-基]胺

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中文名	[5-[7-甲磺酰基-2-(吗啉-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基]嘧啶-2-基]胺
英文名	5-(7-methylsulfonyl-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrimidin-2-amine
英文别名	更多

描述

CH5132799 是一种选择性的 I 类 PI3K 抑制剂。抑制 PI3Kα, IC50 为 14 nM。

相关类别

研究领域 >>

癌症

靶点

PI3Kα:14 nM (IC50)

PI3Kα-H1047R:5.6 nM (IC50)

PI3Kα-E545K:6.7 nM (IC50)

PI3Kα-E542K:6.7 nM (IC50)

PI3Kγ:36 nM (IC50)

PI3Kβ:120 nM (IC50)

PI3Kδ:500 nM (IC50)

PI3KC2β:5.3 μM (IC50)

mTOR:1.6 μM (IC50)

体外研究

CH5132799是一种选择性I类PI3K抑制剂，对具有PIK3CA突变的肿瘤具有有效的抗肿瘤活性。 CH5132799在体外激酶测定中选择性抑制I类PI3K和PI3Kα突变体。 CH5132799抑制I类PI3K，特别是PI3Kα，IC50为14 nM。针对II类PI3K（C2α和C2β），III类PI3K（Vps34）和IV类PI3K（mTOR）的IC50值比针对PI3Kα的IC50值高100倍以上。有趣的是，对于具有致癌突变E542K，E545K和H1047R的PI3Kα，与野生型（WT）PI3Kα相比，观察到略低的IC50值。在用PI3Kγ（PBD ID：3APC）分析共晶结构时，显示CH5132799与酶的ATP结合位点相互作用，表明ATP竞争性抑制模式。对于26种蛋白激酶的代表性组，没有观察到CH5132799的显着抑制活性，包括RTK，非受体酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶。这些数据表明CH5132799是选择性I类PI3K抑制剂，尤其是针对PI3Kα及其突变体。 CH5132799在4种肿瘤类型中表现出优异的抗增殖活性，75％（45/60）的IC50低于1μM，IC50低于0.3μM的38％（23/60）[1]。

体内研究

携带BT-474肿瘤（n = 14）的小鼠每天口服施用50mg / kg的依维莫司，持续31天，然后随机化。随机化后，每天口服给予小鼠50mg / kg依维莫司（n = 4）和12.5mg / kg（n = 5）和25mg / kg（n = 5）CH5132799，持续7天。 C，载体，依维莫司和CH5132799处理的（25mg / kg）肿瘤在B末端给药后4小时切除，裂解，并通过Western印迹分析。在长期依维莫司治疗后，CH5132799给药导致肿瘤再生的剂量依赖性方式显着退化。在治疗结束时切除肿瘤，并通过Western印迹分析PI3K途径抑制。 CH5132799抑制PI3K途径中的各种效应物，包括Akt，FoxO1，S6K，S6和4E-BP1，而依维莫司仅抑制sTORC1的下游效应物S6K和S6的磷酸化[1]。

溶解度

体外：

在DMSO中10mM

储备液

1 mM	2.6496 mL	13.2478 mL	26.4957 mL
5 mM	0.5299 mL	2.6496 mL	5.2991 mL
10 mM	0.2650 mL	1.3248 mL	2.6496 mL

细胞实验

将细胞系加入含有0.076至10,000nM CH5132799的96孔板的孔中，并在37℃下孵育。孵育4天后，加入细胞计数试剂盒-8溶液，并在温育数小时后，用Microplate-Reader iMark测量450nm处的吸光度。计算抗增殖活性。计算IC50值[1]。

动物实验

小鼠[1]使用雌性BALB-nu / nu小鼠（CAnN.Cg-Foxn1 / CrlCr1j nu / nu）。将总共4×10 6至1.2×10 7个细胞悬浮于100至200μL无血清培养基中，并皮下注射到小鼠的右侧腹中。通过每周两次使用计量器测量肿瘤大小，并计算肿瘤体积（TV）。一旦肿瘤达到约200至300mm 3的体积，将动物随机分组（每组n = 4或5）并开始治疗。 CH5132799和依维莫司每天口服给药一次，曲妥珠单抗每周静脉注射一次。

存储

粉末	-20°C	3年
?	4°C	2年
在溶剂中	-80°C	6月
?	-20°C	1月

运输

室温;可能会有所不同

SMILES

NC1=NC=C(C2=C3C(N(S(=O)(C)=O)CC3)=NC(N4CCOCC4)=N2)C=N1

参考文献

[1]. Tanaka H, et al. The selective class I PI3K inhibitor CH5132799 targets human cancers harboring oncogenic PIK3CA mutations. Clin Cancer Res, 2011, 17(10), 3272-3281.

[2]. Ohwada J, et al. Discovery and biological activity of a novel class I PI3K inhibitor, CH5132799. Bioorg Med Chem Leff, 2011, 21(6), 1767-1772.

相关活性
小分子

密度	1.6±0.1 g/cm3
沸点	751.1±70.0 °C at 760 mmHg
分子式	C₁₅H₁₉N₇O₃S
分子量	377.422
闪点	408.1±35.7 °C
精确质量	377.127014
PSA	136.54000
LogP	-0.87
蒸汽压	0.0±2.5 mmHg at 25°C
折射率	1.706

2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯 402960-38-7 4-氯-6,7-二氢-7-(甲… 1178564-27-6 ~95% [5-[7-甲磺酰基-2-(吗... 1007207-67-1
文献：Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Patent: EP2239261 A1, 2010 ; Location in patent: Page/Page column 38-39 ;
4-(4,6-二氯-5-(2-... 1007206-27-0 ~%	文献：Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, , vol. 21, # 6 p. 1767 - 1772
5-(2-羟基乙基)-2-吗啉... 1178564-17-4 ~%	文献：Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, , vol. 21, # 6 p. 1767 - 1772
2-oxo-tetrahydr... 127915-15-5 ~%	文献：Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, , vol. 21, # 6 p. 1767 - 1772

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5-[7-(Methylsulfonyl)-2-(4-morpholinyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-2-pyrimidinamine

5-(7-(methylsulfonyl)-2-morpholino-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrimidin-2-amine

QCR-47

CH5132799

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