GSK 2830371

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中文名	GSK 2830371
英文名	(S)-5-{[(5-chloro-2-methylpyridin-3-yl)amino]methyl}-N-[3-cyclopentyl-1-(cyclopropylamino)-1-oxopropan-2-yl]thiophene-2-carboxamide
英文别名	更多

描述

GSK 2830371 是一种选择性的Wip1磷酸酶 (Wip1 phosphatase)抑制剂，IC50 为 6 nM。

相关类别

信号通路 >>

代谢酶/蛋白酶 >>

磷酸酶

研究领域 >>

癌症

靶点

IC50: 6 nM (Wip1 phosphatase)[1]

体外研究

GSK 2830371有效抑制FDP和内源性底物磷酸化p38 MAPK（T180）的Wip1（2-420）去磷酸化，IC50值分别为6 nM和13 nM。在PPM1D扩增的MCF7乳腺癌细胞中，用GSK 2830371（0.04,0.11,0.33,1,3和9μM）处理以浓度依赖性方式增加底物的磷酸化。用GSK 2830371（0.001,0.01,0.1,1和10μM）处理MX-1和MCF7细胞（Wip1amplified，p53野生型）导致细胞生长测定中的浓度依赖性效应[1]。 GSK2830371在MCF-7细胞中具有2.65μM±0.54（SEM）的50％生长抑制浓度（GI50）。用2.5μMGSK2830371处理MCF-7细胞导致WIP1的两种同种型在8小时内显着的时间依赖性降解，这与p53稳定化和磷酸化p53Ser15（pp53Ser15）相关[2]。

体内研究

在药效学测定中，口服施用GSK 2830371增加Chk2（T68）和p53（S15）的磷酸化并降低DOHH2肿瘤中的Wip1蛋白浓度。在150mg / kg体重，BID（每天两次）和TID（每天三次）口服给药14天后，GSK 2830371分别抑制DOHH2肿瘤异种移植物的生长41％和68％。在用每公斤体重75或150mg治疗的BID小鼠中观察到可比较的肿瘤生长抑制。 TID方案中较大的肿瘤生长抑制与GSK 2830371在小鼠中的短半衰期一致，并且表明可能需要持续抑制Wip1以获得最大的抗肿瘤作用[1]。

溶解度

体外：

DMSO：≥51mg / mL（110.62 mM）

* “≥”表示可溶，但饱和度未知。

储备液

1 mM	2.1691 mL	10.8455 mL	21.6910 mL
5 mM	0.4338 mL	2.1691 mL	4.3382 mL
10 mM	0.2169 mL	1.0846 mL	2.1691 mL

激酶实验

初步体外Wip1酶测定法测量由二磷酸荧光素（FDP）的Wip-1（2-420）水解产生的荧光。在室温下向50μMFDP底物加入GSK 2830371或DMSO，然后在测定缓冲液（50mM TRIS，pH 7.5,30mM MgCl 2,0.8mM CHAPS，0.05mg / mL BSA）中加入10nM Wip1。在Spectramax酶标仪（485 / 530nm）上检测荧光信号[1]。

细胞实验

将细胞以每孔200-400个细胞接种到96孔板中，并在第1天用GSK 2830371稀释系列处理.7天后，我们使用CellTiter-Glo细胞活力测定来确定对细胞生长的影响。在EnVision 2104上检测发光信号。对于克隆形成测定，将细胞以每孔2,000个细胞接种在12孔组织培养板中。在第1天用化合物稀释系列处理细胞，并在第7天再次处理细胞.14天后，用1×PBS洗涤细胞，用1mL考马斯亮蓝R-250染色，并用Optomax Sorcerer菌落定量菌落。计数器[1]。

动物实验

小鼠[1]用1×107DOHH2细胞皮下接种雌性SCID小鼠，用电子卡尺监测肿瘤生长。当肿瘤达到100-200mm 3时，每天用载体（2％DMSO和40％Captisol，pH4.0）或GSK 2830371口服治疗动物两次（BID）或三次（TID）。对于功效研究，每组施用8只小鼠。用GSK 2830371每公斤体重75或150毫克BID或每公斤体重TID 150毫克。当载体对照小鼠的肿瘤超过1,000mm 3（第11天）时，计算肿瘤生长抑制（与对照相比肿瘤生长的％差异）。对于药效学生物标志物分析，在用载体或GSK 2830371以75或150mg / kg体重，BID处理14天后，在最终剂量后2或4小时收获来自三只小鼠的DOHH2肿瘤;将肿瘤在液氮中冷冻用于随后的裂解和蛋白质印迹分析。

存储

粉末	-20℃下	3年
	4℃下	2年
在溶剂中	-80℃下	6个月
	-20℃下	1个月

运输

室温;可能会有所不同

SMILES

ClC1=CN=C(C)C(NCC2=CC=C(C(N[C@@H](CC3CCCC3)C(NC4CC4)=O)=O)S2)=C1

参考文献

[1]. Gilmartin AG, et al. Allosteric Wip1 phosphatase inhibition through flap-subdomain interaction. Nat Chem Biol. 2014 Mar;10(3):181-7.

[2]. Esfandiari A, et al. Chemical Inhibition of Wild-Type p53-Induced Phosphatase 1 (WIP1/PPM1D) by GSK2830371 Potentiates the Sensitivity to MDM2 Inhibitors in a p53-Dependent Manner. Mol Cancer Ther. 2016 Mar;15(3):379-91.

密度	1.3±0.1 g/cm3
沸点	704.1±60.0 °C at 760 mmHg
分子式	C₂₃H₂₉ClN₄O₂S
分子量	461.020
闪点	379.7±32.9 °C
精确质量	460.169983
PSA	111.36000
LogP	3.41
外观性状	white to beige
蒸汽压	0.0±2.2 mmHg at 25°C
折射率	1.623
储存条件	2-8°C
水溶解性	DMSO: soluble20mg/mL, clear

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