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N-[(1,2-二氢-6-甲基-2-氧代-4-丙基-3-吡啶基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-6-[6-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-1H-吲唑-4-甲酰胺
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商品详情
客户评价
| 中文名 |
N-[(1,2-二氢-6-甲基-2-氧代-4-丙基-3-吡啶基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-6-[6-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-1H-吲唑-4-甲酰胺 |
|---|---|
| 英文名 |
N-[(6-methyl-2-oxo-4-propyl-1H-pyridin-3-yl)methyl]-1-propan-2-yl-6-[6-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl]indazole-4-carboxamide |
| 英文别名 |
更多 |
| 描述 |
UNC1999 是一种有效，选择性和SAM-竞争性的 EZH2 和 EZH1 抑制剂，IC50 分别为 10 nM 和 45 nM。 |
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|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 相关类别 |
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| 靶点 |
IC50: <10 nM (EZH2), 45 nM (EZH1)[1]
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| 体外研究 |
UNC1999，第一种口服生物可利用的抑制剂，对野生型和突变型EZH2以及EZH1具有高体外效力，EZH1是一种密切相关的H3K27甲基转移酶，在各自的催化结构域中与EZH2具有96％的序列同一性。 UNC1999对EZH2和EZH1具有高选择性，适用于广泛的表观遗传和非表观遗传靶标，与辅因子SAM竞争，与肽底物无竞争性。对于sigma1，sigma2，组胺H3和NET（去甲肾上腺素转运蛋白），UNC1999的Ki值分别为4,700 nM，65 nM，300 nM和1,500 nM。 NC1999选择性地杀死DB细胞，即具有EZH2 Y641N突变的DLBCL细胞系。 UNC1999显示DB细胞增殖的浓度和时间依赖性抑制（EC50 = 633±101nM（n = 3））[1]。 |
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| 体内研究 |
以15,50或150mg / kg单次腹膜内（IP）注射UNC1999获得高C max（9,700-11,800nM）并且在雄性瑞士白化小鼠中表现出剂量线性。在整个24小时内，150和50mg / kg IP剂量均导致UNC1999的血浆浓度高于其细胞IC50，而15mg / kg IP剂量导致UNC1999的血浆浓度高于其细胞IC50约12小时。 。我们接下来检查了UNC1999是否是口服生物可利用的，并且很高兴地发现单个50mg / kg口服剂量的UNC1999在雄性瑞士白化小鼠中达到高Cmax（4,700nM）和良好的暴露水平。在单次口服剂量后，UNC1999的血浆浓度维持在其细胞IC50以上约20小时。值得注意的是，所有测试小鼠都能很好地耐受包括150 mg / kg IP剂量在内的所有剂量，并且没有观察到不良反应[1]。 |
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| 溶解度 |
体外：
DMSO：135 mg / mL（236.95 mM;需要超声波） H 2 O：<0.1 mg / mL（不溶） 体内：1。逐个添加每种溶剂：10％DMSO 90％（20％SBE-β-CD在盐水中）溶解度：2.25mg / mL（3.95mM）;暂停解决方案;需要超声波2.逐个添加每种溶剂：10％DMSO 90％玉米油溶解度：2.25 mg / mL（3.95 mM）;明确解决方案需要加热3.逐个添加每种溶剂：10％DMSO 40％PEG300 5％吐温-80 45％盐水溶解度：≥2.25mg / mL（3.95 mM）;明确解决方案
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| 储备液 |
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| 激酶实验 |
产生EZH2 Y641N突变体并通过BPS Bioscience进行测定。在HMT测定缓冲液中用10％DMSO制备一系列UNC1999稀释液，并将5μL稀释液加入到50μL反应中，使得DMSO的最终浓度在所有反应中均为1％。所有酶促反应在室温下一式两份进行60分钟（EZH2）和180分钟（EZH2 Y641N）在含有HMT测定缓冲液，S-腺苷甲硫氨酸，酶和UNC1999的50μL混合物中进行。这些50μL反应在HMT基底预涂板的孔中进行。酶促反应后，弃去反应混合物，用TBST缓冲液洗涤每个孔三次，并用封闭缓冲液缓慢摇动10分钟。将孔清空，并加入100μL稀释的1°抗体。然后将板在室温下缓慢摇动60分钟。如前所述，将板清空并洗涤三次，并在室温下与封闭缓冲液一起摇动10分钟。弃去封闭缓冲液后，加入100μL稀释的2°抗体。然后将板在室温下缓慢摇动30分钟。如前所述，将板清空并洗涤三次，并在室温下与封闭缓冲液一起摇动10分钟。弃去封闭缓冲液，新制备HRP化学发光底物的混合物。将100μL该混合物加入每个空孔中。立即，在BioTek SynergyTM 2酶标仪[1]中测量样品的发光。 |
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| 细胞实验 |
DB细胞是一种含有EZH2 Y641N突变的弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞系，来自ATCC，并在补充有10％胎牛血清，抗生素和各种浓度的UNC1999（0.1,0.2,0.3， 0.4,0.5,1,2,3和5μM）或UNC2400和DMSO对照。含有试验化合物或对照的培养基每三天更新一次。使用TC20自动细胞计数器系统测量来自至少三次独立实验的活细胞数。使用酸性提取方案从细胞核制备总组蛋白。使用15％的SDS-PAGE分离约1微克的总组蛋白，转移至PVDF膜，并用组蛋白抗体探测。本研究中使用的抗体是针对EZH2，一般H3和H3K27me3的抗体[1]。 |
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| 动物实验 |
小鼠[1]使用Sai Life Sciences的雄性瑞士白化小鼠进行标准PK研究。评估UNC1999的四个剂量（15,50和150mg / kg IP，和50mg / kg PO）。每项研究持续24小时。在八个时间点（给药后0.08,0.25,0.5,1,2,4,8和24小时）中报告的UNC1999的血浆浓度是来自3只试验动物的平均值。 |
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| 存储 |
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| 运输 |
室温;可能会有所不同 |
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| SMILES |
O=C1C(CNC(C2=C(C=NN3C(C)C)C3=CC(C4=CN=C(N5CCN(C(C)C)CC5)C=C4)=C2)=O)=C(CCC)C=C(C)N1 |
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| 参考文献 |
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| 相关活性 小分子 |
(S)-(+)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酸叔丁酯 | GSK126 | 他泽司他 | 比拉瑞塞 | A-485 | 姜黄素 | ARV-771 | ARV-825 | (4S)-6-(4-氯苯基)-N-乙基-8-甲氧基-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-A][1,4]苯并二氮杂卓-4-乙酰胺 | 4-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5,6,7,8-四氢-5-甲基-6-氧代-2-喋啶基]氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺 | UNC0642 | 1-异丙基-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-吡啶基]-1H-吲唑-4-甲酰胺 | 4-[4-[[5-(4,5-二甲基-2-硝基苯基)-2-呋喃基]亚甲基]-4,5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基]-苯甲酸 | 匹诺司他 | 3-去氮腺嘌呤A |
| 密度 | 1.2±0.1 g/cm3 |
|---|---|
| 沸点 | 804.7±65.0 °C at 760 mmHg |
| 分子式 | C33H43N7O2 |
| 分子量 | 569.740 |
| 闪点 | 440.4±34.3 °C |
| 精确质量 | 569.347839 |
| PSA | 99.41000 |
| LogP | 4.17 |
| 外观性状 | white to beige |
| 蒸汽压 | 0.0±2.9 mmHg at 25°C |
| 折射率 | 1.643 |
| 储存条件 | 2-8°C |
| 水溶解性 | DMSO: soluble15mg/mL, clear |
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EZH2 inhibition enhances the efficacy of an EGFR inhibitor in suppressing colon cancer cells. Cancer Biol. Ther. 15(12) , 1677-87, (2014)
Metastatic colon cancer has a 5-year survival of less than 10% despite the use of aggressive chemotherapeutic regimens. As signaling from epidermal growth factor receptor (EGFR) is often enhanced and …
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s7165 |
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1-Isopropyl-6-[6-(4-isopropyl-1-piperazinyl)-3-pyridinyl]-N-[(6-methyl-2-oxo-4-propyl-1,2-dihydro-3-pyridinyl)methyl]-1H-indazole-4-carboxamide |
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unc1999 |
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1H-Indazole-4-carboxamide, N-[(1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-4-propyl-3-pyridinyl)methyl]-1-(1-methylethyl)-6-[6-[4-(1-methylethyl)-1-piperazinyl]-3-pyridinyl]- |
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