N-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯)氨基]苯甲酰胺

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中文名	2-氯对二甲苯
英文名	(R)-N-(2,3-Dihydroxypropoxy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)benzamide
中文别名	N-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯)氨基]苯甲酰胺
英文别名	更多

描述

PD0325901是选择性，可渗透细胞的 MEK 抑制剂， IC50为0.33 nM。

相关类别

信号通路 >>

自噬 >>

自噬

信号通路 >>

MAPK/ERK信号通路 >>

MEK

研究领域 >>

癌症

靶点

MEK1:0.33 nM (IC50)

Autophagy

体外研究

PF0325901显示出更高的渗透性，并且应该能够实现比CI-1040更高的全身暴露[1]。 PD0325901对于纯化的MEK具有极好的特异性和高效性，显示出针对活化的MEK1和MEK2的1nM的Kiapp。就其对ERK1和ERK2的磷酸化的细胞作用而言，PD0325901的效力比CI-1040大约高500倍，显示亚纳摩尔活性。 PD0325901可防止黑素瘤细胞系的生长。 PD0325901抑制TPC-1细胞和K2细胞的生长，GC50分别为11 nM和6.3 nM。 PD0325901显着阻止具有极低浓度（10nM）的BRAF突变的PTC细胞的生长，并且仅在相同浓度下适度增加携带RET / PTC1重排的PTC细胞的生长。 PD0325901有效抑制多个PTC细胞系中ERK1 / 2的磷酸化[2]。

体内研究

PD0325901（25mg / kg，po）在给药后24小时抑制ERK的磷酸化超过50％。产生70％完全肿瘤反应（C26模型）所需的剂量为25mg / kg /天，而PD0325901和CI-1040分别为900mg / kg /天。已经证明PD 0325901的抗癌活性用于广谱的人肿瘤异种移植物。在小鼠中处理PD0325901（20-25mg / kg /天，po），显示没有接种具有BRAF突变的PTC细胞的肿瘤生长。对于具有RET / PTC1重排的PTC，与对照相比，原位肿瘤的平均肿瘤体积减少了58％。携带BRAF突变的PTC细胞对PD0325901的敏感性高于携带RET / PTC1重排的PTC细胞[2]。

溶解度

体外：

DMSO：≥56mg / mL（116.14 mM）

* “≥”表示可溶，但饱和度未知。

储备液

1 mM	2.0739 mL	10.3694 mL	20.7387 mL
5 mM	0.4148 mL	2.0739 mL	4.1477 mL
10 mM	0.2074 mL	1.0369 mL	2.0739 mL

激酶实验

在含有p44MAP激酶（GST-MAPK）的谷胱甘肽S-转移酶融合蛋白和含有p45MEK（GST-MEK）的谷胱甘肽S-转移酶蛋白的存在下测定32P掺入髓鞘碱性蛋白（MBP）。该测定溶液含有20mM HEPES，pH 7.4,10mM MgCl 2,1mM MnCl 2,1mM EGTA，50mM [γ-32P] ATP，10mg GST-MEK，0.5mg GST-MAPK和40mg MBP。体积为100毫升。 20分钟后，通过加入三氯乙酸终止反应，并通过GF / C过滤垫过滤。保留在过滤垫上的32P使用1205 Betaplate测定。在各种剂量范围评估PD0325901以确定剂量反应曲线。

细胞实验

将PTC细胞（1×104）接种在含有1mL培养基的24孔板中，在37℃培养箱中培养4天。在第0天将不同浓度的MEK抑制剂PD0325901一式三份加入细胞中。在第2天将溶于0.8％NaCl溶液中的5mg / mL MTT加入到每个孔（0.2mL）中以测试GC50或每天用于细胞生长曲线。用MTT将细胞在37℃温育3小时。然后从孔中吸出液体并丢弃。将染色的细胞溶解在0.5mL的DMSO中，并使用Synergy HT多重检测酶标仪测量它们在570nm的吸收。对于GC50，细胞生长计算为100×（T-T0）/（C-T0），其中T是48小时后用抑制剂处理的孔的光密度，T0是0时的光密度， C是仅用DMSO控制光密度。

动物实验

用鸡尾酒（100μL/ 10g体重的10mg / mL酮 – 矿和1mg / mL甲苯噻嗪）对小鼠（每组10-14只）进行麻醉。将用表达荧光素酶的逆转录病毒（5μLRPMI1640培养基中的5×10 5个细胞）稳定感染的K2和TPC-1细胞接种到甲状腺中，并使用Living Image 3.0软件每周监测小鼠的Xenogen肿瘤生长。接种一周后，通过超声处理将PD0325901溶解于80mM柠檬酸缓冲液（pH7）中，并通过口服强饲法（20-25mg / kg）每天给予小鼠3周（连续5天/周）。仅因肿瘤负荷或体重减轻20％而处死小鼠。用卡尺测量肿瘤大小，并通过公式（V =长度×宽度×深度）计算肿瘤体积（V）。对照小鼠单独给予80mM柠檬酸缓冲液（pH 7）。所有体内实验至少进行两次。

存储

粉末	-20℃下	3年
	4℃下	2年
在溶剂中	-80℃下	6个月
	-20℃下	1个月

运输

室温;可能会有所不同

SMILES

O=C(C1=CC=C(C(F)=C1NC2=CC=C(I)C=C2F)F)NOC[C@H](O)CO

参考文献

[1]. Barrett SD, et al. The discovery of the benzhydroxamate MEK inhibitors CI-1040 and PD 0325901. Bioorg Med Chem Lett. 2008 Dec 15;18(24):6501-4.

[2]. Henderson YC, et al. MEK inhibitor PD0325901 significantly reduces the growth of papillary thyroid carcinoma cells in vitro and in vivo. Mol Cancer Ther. 2010 Jul;9(7):1968-76.

相关活性
小分子

密度	1.8±0.1 g/cm3
熔点	112-114?C
分子式	C₁₆H₁₄F₃IN₂O₄
分子量	482.193
精确质量	481.995026
PSA	90.82000
LogP	6.16
外观性状	white to off-white
折射率	1.645
储存条件	Store at -20°C
水溶解性	DMSO: soluble20mg/mL, clear
分子结构	1、摩尔折射率：96.17 2、摩尔体积（cm³/mol）：265.2 3、等张比容（90.2K）：740.8 4、表面张力（dyne/cm）：60.8 5、极化率（10-24cm3）：38.12
计算化学	1.疏水参数计算参考值（XlogP）:3 2.氢键供体数量:4 3.氢键受体数量:8 4.可旋转化学键数量:7 5.互变异构体数量:5 6.拓扑分子极性表面积90.8 7.重原子数量:26 8.表面电荷:0 9.复杂度:465 10.同位素原子数量:0 11.确定原子立构中心数量:1 12.不确定原子立构中心数量:0 13.确定化学键立构中心数量:0 14.不确定化学键立构中心数量:0 15.共价键单元数量:1

符号	GHS06, GHS08, GHS09
信号词	Danger
危害声明	H301-H373-H410
警示性声明	P273-P301 + P310 + P330-P391-P501
危害码 (欧洲)	T,N
风险声明 (欧洲)	25-48-50
安全声明 (欧洲)	22-36/37/39-61
危险品运输编码	UN 2811 6.1 / PGIII

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391211-97-5

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文献：US2005/85550 A1, ; Page/Page column 8 ;

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(R)-N-(2,3-Dihydroxypropoxy)-3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)benzamide

PD 0325901

N-[(R)-2,3 -Dihydroxy-propoxy]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-benzamide

N-[(2R)-2,3-Dihydroxypropoxy]-3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-iodophenyl)amino]-benzamide

N-[(2R)-2,3-Dihydroxypropoxy]-3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-iodophenyl)amino]benzamide

(R)-N-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)benzamide

PD0325901

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